Руководство К Доклиническим Исследованиям
Гриф и К, 2012. Являются важным этапом повышения качества доклинических исследований. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая.. Особое внимание уделено гармонизации национальных требований к доклиническим исследованиям лекарственных средств с международными требованиями и требованиями ВОЗ. Руководство предназначено для специалистов организаций, которые разрабатывают новые лекарственные средства, занимаются их производством, проводят экспертизу документации или лабораторный контроль препаратов вне зависимости от их ведомственной принадлежности, юридического статуса и форм собственности.
Целью настоящего документа является введение международных стандартов для осуществления и ускорения гармонизации доклинических исследований безопасности, необходимых для проведения клинических исследований определенного характера и продолжительности, а также для регистрации лекарственных препаратов. Гармонизация руководства по доклиническому изучению безопасности поможет определить действующие стандарты и уменьшить вероятность возникновения существенных различий между регионами. Настоящее руководство должно способствовать своевременному проведению клинических исследований, сокращению использования лабораторных животных в соответствии с принципами 3R ( reduce/refine/replace, сокращение/улучшение/замена) и сокращению использования других ресурсов при разработке лекарств. Необходимо учитывать возможность использования новых альтернативных in vitro методов оценки безопасности.
ОРГАНИЗАЦИЯ И ПРОВЕДЕНИЕ ДОКЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ В РФ. Руководство по проведению. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств (иммунобиологические лекарственные препараты). Часть вторая / Под ред. — М.: Гриф и К, 2012; Руководство по лабораторным животным и альтернативным моделям в биомедицинских технологиях, Н.Н. Каркищенко, Москва, 2010; Guide for the care and use of laboratory animals. NationalAcademy press.
Указанные методы, при их надлежащей валидации и принятии всеми уполномоченными органами ICH, могут заменить собой текущие стандартные методы. Настоящее руководство поощряет безопасную, этичную разработку и внедрение новых лекарственных препаратов. Рекомендации настоящего пересмотренного руководства составлены для гармонизации доклинических исследований безопасности, направленных на обоснование проведения клинической разработки на различных ее этапах между Европейским союзом (ЕС), Японией и США. Настоящее руководство отражает консенсус, достигнутый в отношении вида и продолжительности доклинических исследований безопасности и сроков их проведения в качестве обоснования проведения клинических исследований и регистрации лекарственных препаратов.
Доклиническая оценка безопасности для регистрации лекарственных препаратов обычно предусматривает проведение фармакологических исследований, исследований общетоксических свойств, токсикокинетических и доклинических фармакокинетических исследований, исследований репродуктивной токсичности, исследований генотоксичности, а также — в отношении лекарств, вызывающих особые опасения или предназначенных для длительного применения, — оценку канцерогенного потенциала. Необходимость проведения других доклинических исследований в целях оценки фототоксичности, иммунотоксичности, токсичности на неполовозрелых животных и склонности к возникновению лекарственной зависимости следует определять в индивидуальном порядке.
В настоящем руководстве отражена взаимосвязь между необходимостью проведения доклинических исследований безопасности и проведением клинических исследований у человека. Настоящий документ распространяется на ситуации, стандартно возникающие в ходе разработки лекарств, его следует рассматривать в качестве общих рекомендаций по их разработке. Планирование и дизайн доклинических исследований безопасности и клинических исследований у человека должны основываться на подходе, удовлетворительном с научной и этической точек зрения.
Соответствующие исследования безопасности биотехнологических препаратов (ссылка 1) необходимо проводить, руководствуясь. В случае таких препаратов ICH M3(R2) содержит рекомендации только в отношении сроков проведения доклинических исследований в зависимости от фазы клинической разработки.
Лекарственные препараты, разрабатываемые для лечения жизнеугрожающих и серьезных заболеваний (например, распространенного рака, резистентной ВИЧ-инфекции, состояний, обусловленных врожденной ферментативной недостаточностью), не имеющих эффективной терапии, в целях оптимизации и ускорения их разработки также требуют индивидуального подхода как к токсикологической оценке, так и клинической разработке. В этих случаях, а также в отношении препаратов на основе инновационных терапевтических методов (например, малая интерферирующая РНК (siRNA)) и адъювантов вакцин, определенные исследования могут быть сокращены, отсрочены, опущены или добавлены. Необходимо следовать руководствам ICH по отдельным группам препаратов при их наличии. Разработка лекарственного препарата — это поэтапный процесс, предусматривающей оценку данных об их эффективности и безопасности как у животных, так и у человека. К целям доклинической оценки безопасности, как правило, относятся установление характеристик токсического действия в отношении органов-мишеней, зависимости от дозы, зависимости от экспозиции, а также, в соответствующих случаях, потенциальной обратимости. Эти сведения используют для определения начальной безопасной дозы и диапазона доз в исследованиях у человека, а также для определения параметров для клинического мониторинга на предмет потенциальных нежелательных эффектов. Доклинические исследования безопасности, несмотря на их, как правило, ограниченный характер в начале клинической разработки, должны быть достаточными для описания потенциальных нежелательных эффектов, которые могут возникнуть в условиях обосновываемого клинического исследования.
Клинические исследования у человека проводятся в целях изучения эффективности и безопасности лекарственного препарата, начиная с относительно низкой системной экспозиции у небольшого числа субъектов. За ними следуют клинические исследования, в которых экспозиция лекарственного препарата увеличивается, как правило, за счет продолжительности применения и (или) размера популяции пациентов. Клинические исследования следует расширять по результатам подтверждения достаточной безопасности в ранее проведенном(ых) клиническом(их) исследовании(ях), также и на основании дополнительных доклинических данных по безопасности, которые становятся доступными по мере продвижения клинической разработки. Серьезные нежелательные клинические и доклинические эффекты могут повлиять на продолжение клинической разработки. В целях определения целесообразности проведения и дизайна дополнительных доклинических и (или) клинических исследований эти данные необходимо рассматривать в рамках общего плана клинической разработки. Клинические исследования проводятся по фазам, которые в разных регионах имеют различные названия. В настоящем документе в основном используется терминология, приведенная в (ссылка 2).
Вместе с тем, поскольку наблюдается устойчивая тенденция к объединению фаз клинической разработки, в настоящем документе требования к доклиническим исследованиям в некоторых случаях определяются характером клинических исследований, а также характеристиками включаемых субъектов. Потенциальные клинически значимые эффекты в токсикологических исследованиях, как правило, можно в достаточной степени охарактеризовать при введении доз в диапазоне вплоть до максимально переносимой дозы (MTD). Устанавливать MTD в каждом исследовании не требуется.
К другим подходящим предельным дозам относятся дозы, обеспечивающие высокие кратные экспозиции или насыщение экспозиции либо использование максимальной достижимой дозы (MFD). Эти предельные дозы (дополнительно см.
Ниже и на рис. 1) позволяют избежать использование у животных тех доз, которые не представляют дополнительной ценности для прогнозирования клинической безопасности. Эти рекомендации согласуются с таковыми в отношении дизайна исследований репродуктивной токсичности и канцерогенности, в которых уже определены предельные дозы и (или) экспозиции (ссылки 3 и 4).
Руководство По Доклиническим Исследованиям
Предельные дозы для исследований острой, субхронической и хронической токсичности, равные 1000 мг/кг/сут для грызунов и негрызунов, признаны соответствующими во всех случаях, за исключением обсуждаемых ниже. В некоторых случаях, если доза 1000 мг/кг/сутки не обеспечивает 10-кратного превышения клинической экспозиции, а клиническая доза превышает 1 г/сут, то дозы в токсикологических исследованиях следует ограничить 10-кратным превышением экспозиции или дозой, равной 2000 мг/кг/сут, либо MFD, в зависимости от того, которая меньше. В тех редких случаях, когда доза 2000 мг/кг/сут ниже клинической экспозиции, может потребоваться увеличение дозы вплоть до MFD. Дозы, обеспечивающие 50-кратное превышение экспозиции (обычно определяемой по групповому среднему значению AUC см. Примечание 1 исходного лекарства или фармакологически активной молекулы пролекарства) по отношению к системной клинической экспозиции, как правило, также приемлемы в качестве максимальной дозы в исследованиях острой токсичности и токсичности с многократным введением у всех видов животных.
Руководство По Доклиническим Исследованиям Миронов
Для обоснования клинических исследований III фазы в Соединенных Штатах необходимо, как правило, определить дозолимитирующую токсичность, по меньшей мере, на одном виде животных с предельной дозой, обеспечивающей 50-кратное превышение экспозиции. В противном случае рекомендуется провести одномесячное или более длительное исследование на одном виде животных с предельной дозой, равной 1000 мг/кг, MFD или MTD, в зависимости от того, которая меньше. Вместе с тем, в отдельных случаях такое исследование может не потребоваться, если в исследовании с меньшей продолжительностью установлена дозолимитирующая токсичность в дозах, превышающих дозы, обеспечивающие 50-кратное превышение экспозиции. Если в исследование общетоксических свойств включаются конечные точки генотоксичности, то подходящую максимальную дозу необходимо выбирать на основании MFD, MTD или предельной дозы, равной 1000 мг/кг/сут.